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海大"神藥"阿爾茨海默病海洋新藥誕生記

2019-11-05 10:51:57 來源: 半島網 作者: 劉金震 陳鷟 曾潔
摘要:用于輕度至中度阿爾茨海默病(簡稱“AD”),甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”,代號GV-971)獲有條件批準上市注冊,成為我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥,填補了17年來抗AD領域無新藥上市的空白。

  原標題:厚積薄發促成"意外"收獲 海大"神藥"阿爾茨海默病海洋新藥誕生記

 

  管院士(左)在糖工程藥物實驗室。

  用于輕度至中度阿爾茨海默病(簡稱“AD”),甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”,代號GV-971)獲有條件批準上市注冊,成為我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥,填補了17年來抗AD領域無新藥上市的空白。該藥的研發實際始于意外的發現,作為聯合研發單位之一的中國海洋大學,11月4日解讀新藥研發的前世今生,還原了“藍色藥庫”里這顆明珠的身世。

  海洋新藥始于“意外”收獲

  GV-971獲有條件批準的消息,無疑是近期最引人矚目的話題。但管華詩走上研發海洋新藥“971”,實際始于“意外”。這個“意外”,就是他與昆布提取物——褐藻膠的結緣。

  1969年,為了應對中國的“碘危機”,剛從山東海洋學院(中國海洋大學前身)畢業留校的管華詩,參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。然而隨著制碘技術的形成,一個新問題又出現了:每提取1噸碘會產生10噸甘露醇和60噸褐藻膠,這些副產品因為數量巨大而無法消化,制約了海藻提碘產業的發展。管華詩于1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。1982年帶領課題組以褐藻膠為基礎原料,成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

  在做硫酸鋇制劑工藝實驗的過程中,為了降低制劑的黏稠度,他嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑,隨后粘結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩:能解決硫酸鋇的粘結現象,是否也可以解決心腦血管疾病中的血液黏稠問題?能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研制成防治心腦血管病的新藥?他從此就以海洋藥物為研究方向進入了學術界,開始了海洋藥物的研究。

  為了對褐藻膠進行系統深入研究,管華詩團隊于上世紀80年代將其嵌段分離提取,分別得到聚甘露糖醛酸(M段)和聚古羅糖醛酸(G段)兩大片段寡糖。為了研究方便,管華詩團隊將M段取代號為“1”,G段取代號為“2”,并于1987年得到了“1”段和“2”段的純品,分別命名為“871”和“872”。后經深度開發,“871”于1995年開發為上市的降脂藥物甘糖酯,“872”開發成為抗尿路結石抑制劑。

  基于團隊多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎以及對褐藻寡糖的結構特點及活性研究的啟示,并依據大量文獻報道、科技信息和一系列化學、生物學篩選試驗結果,1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段為M段,即代號為“1”的聚甘露糖醛酸,故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統的成藥性研究。

  “糖”研究啟發研發思路

  20世紀中葉,隨著糖及其復合物的分離純化和結構分析技術的進步,糖的結構復雜性及其生物活性多樣性引起人們極大的注意。后經多學科幾十年的科學探索,對糖的作用和重要性有了嶄新的認識。大量的糖化學、糖生物學、糖工程學等相關報道,大量的相關研究成果,啟發著管華詩研究團隊的“971”研發工作。

  經過反復的理性藥物設計、借助特定修飾手段,團隊對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著,對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時,用“精益求精”來形容這一過程。最終,“971”通過了成藥性評價,確定了其成藥價值,為進入臨床打下了厚實的技術基礎。

  值得一提的是,中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員,在管華詩團隊的委托下,首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆,結果顯示陽性,且無毒副作用。2001年,在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為制備預防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應用”;在以后幾年中,又申請了近10項國內專利并陸續授權,并申請了國際PCT專利。至此,“971”已獲包括中國在內的20余個國家或地區的專利授權。2006年,經國家食品藥品監督管理局批準,“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

  階段性成功引發了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考。“人類的健康源于人的整體性,人體本身就是一個極其復雜的有機系統,越是多病因、疑難、復雜的病,越需要復雜的‘武器’來對付它”,管華詩說,“在這一點上,海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”2010年,管華詩院士領銜完成的項目“海洋特征寡糖的制備技術(糖庫構建)與應用開發”,獲得2009年度國家技術發明一等獎。

  尋求“合伙人”協同攻關

  化合物發明專利的成功申請,并不意味著最終成功。以上市新藥為目標,“971”還有很長的路要走,長期繁復的臨床試驗還在等著“971”去“通關”。走出實驗室,直接面對阿爾茨海默病患者的“971”能否達到預期的效果呢?

  此時,由于科研資金所限,這一研究項目開始在全球范圍內尋求“合伙人”。2009年,美國Sinova公司以8100萬美元(合同額)獲得了“971”全球實施許可選擇權。之后,上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內獨占許可實施,并與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》,共同推進“971”的臨床研究。

  進入二期臨床后,由于所需資金數額巨大,上海綠谷制藥有限公司對“971”進行了“風險投資”,促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床,2014年啟動實施三期臨床研究。期間,2013年,中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》,明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥注冊過程中的權利義務。

  管華詩說,新藥創制是一個復雜而漫長的系統工程。“971”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯合研制的海洋新藥,是三家單位通力合作、協同創新的結果,是“高校-科研院所-企業”協同攻關、合作共贏的典范。其中,中國海洋大學是“971”的原始創新發現并將其推向臨床研究的原研單位;中科院上海藥物所和上海綠谷制藥在臨床研究開發方面均發揮了各自優勢、作出了突出貢獻。

  延伸“打造中國的藍色藥庫,是我的夢想”

  自2005年9月,管華詩團隊就構建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎原料,目前已制備出純度高、結構清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個。

  這些寡糖化合物中,有70%是世界范圍內的首次發現。糖庫的構建為現代海洋糖類藥物的篩選、發現、研制及相關基礎研究提供了物質基礎和信息資料,尤其為抗腫瘤、病毒感染、心腦血管疾病、神經退行性疾病等生物學方面的研究提供支持,為海洋糖工程創新藥物的開發奠定了藥學基礎。

  2016年,管華詩倡導發起中國“藍色藥庫”開發計劃,即在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上,以海洋生物醫藥產業崛起為目標,以創制海洋新藥為導向,匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍,對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。2018年6月12日,習近平總書記視察青島,管華詩在向總書記匯報海洋藥物研發情況時說:“打造中國的‘藍色藥庫’,這是我的夢想。”總書記表示:“這是我們共同的夢想!”

  “我們需要關鍵技術,但更需要的是將這些技術產業化的條件”。今年5月,由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與制藥企業合作,成立了專注于“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。“我今年正好80歲,早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設上,我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話,我們就說在青島已經開始了‘藍色藥庫’聚集開發模式,實現了產學研一個嶄新的合作模式。它不是一個項目,也不是一年兩年,而是長期的一個合作模式,目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發。”


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